和誉生物ABSK043临床试验,评估ABSK043治疗晚期实体瘤安全性、耐受性和药代动力学的开放性的Ⅰ期临床试验

　　和誉生物ABSK043临床试验,评估ABSK043治疗晚期实体瘤安全性、耐受性和药代动力学的开放性的Ⅰ期临床试验

　　试验目的

　　主要目的

　　1、确定晚期实体瘤患者口服ABSK043的最大耐受剂量(maximum tolerate dose，MTD)

　　2、确定口服ABSK043的II期研究推荐剂量(recommend phase 2 dose，RP2D)

　　次要目的

　　1、明确口服ABSK043的药代动力学(pharmacokinetics，PK)特征

　　2、确定晚期实体瘤患者口服ABSK043的安全性和耐受性

　　3、初步评估ABSK043在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性

　　探索性目的

　　1、研究口服ABSK043的药效动力学(Pharmacodynamics，PD)效应

　　2、研究口服ABSK043的代谢产物

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国际多中心试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、受试者应当理解研究程序且在筛选前签署知情同意书

　　2、18岁或18岁以上(或当地法规或 IRB 要求的其他年龄范围)的男性或女性

　　3、剂量递增阶段：受试者需为经组织学确诊的实体瘤患者，且该患者经标准治疗失败、或不能耐受标准治疗、或无标准治疗、或拒绝接受标准治疗;

　　   病例扩展阶段：

　　　　1)黑色素瘤组：受试者必须具有经组织学确诊的黑色素瘤且经标 准治疗失败、或不能耐受标准治疗(包括免疫检查点抑制剂)、 或无标准治疗、或拒绝接受标准治疗

　　　　2)MSI-H/dMMR 组：受试者必须具有经组织学确诊的MSI-H 或 dMMR 实体瘤，且经标准治疗失败、或不能耐受标准治疗、或 无标准治疗、或拒绝接受标准治疗。

　　　　3)受试者至少有1个符合RECIST1.1标准的可测量靶病灶。

　　　　4)受试者愿意接受活检

　　4、ECOG PS 0或1

　　5、预期生存期≥3 个月

　　6、良好的器官和骨髓功能，首次给药前14天内取得的实验室检查结果满足下述要求：

　　　　a.中性粒细胞绝对计数(Absolute neutrophil count，ANC)≥1.5×109/L

　　　　b.血小板计数(Platelet count，PLT)≥75×109/L(首次给药前 14天内未输血)。

　　　　c.血红蛋白(Hemoglobin，Hb)≥90g/L

　　　　d.总胆红素 (Total bilirubin，TBIL)≤1.5×ULN

　　　　e.谷草转氨酶(Aspartate transaminase ，AST)/谷丙转氨酶 (Alanine transaminase，ALT)，≤3×ULN(存在肝转移时≤ 5×ULN)。

　　　　f.血肌酐(Serum creatinine，Cr)≤1.5×ULN或肌酐清除率 (Creatinine clearance，Crcl)≥50mL/min(根据Cockcroft- Gault公式计算)

　　排除标准

　　1、仅适用于病例扩展阶段的MSI-H/dMMR组：既往接受过PD-(L)1通路抑制剂(包括单克隆抗体和小分子药物)治疗

　　2、自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎等

　　3、特发性肺纤维化(包括肺炎)、药物性肺炎、机化性肺炎(即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎)病史，或在胸部CT扫描筛查中发现活动性肺炎的证据，有放射野内放射性肺炎(纤维化)病史的受试者均允许入组

　　4、仅适用于病例扩展阶段：存在其他需要治疗的恶性肿瘤。以下情况除外：皮肤基底细胞癌、已治愈的皮肤鳞状细胞癌、其它原位癌

　　5、受试者存在影响口服药物吸收的因素，如无法口服研究药物、严重的恶心呕吐、吸收不良、胆管外引流、大段小肠切除术等

　　6、既往接受过抗肿瘤治疗，包括化疗(接受亚硝基脲或丝裂霉素化疗≤6周)、放疗、分子靶向治疗、接受其他临床试验药物≤4周;接受内分泌治疗≤2周或≤5-半衰期(以较短者为准)

　　7、首次接受研究药物前4周内接受过大手术，或存在既往手术伤口未愈合、感染或裂开者

　　8、既往接受化疗、放疗和其他抗癌治疗(包括免疫治疗)产生的不良事件未恢复至≤1级(CTCAE v5.0)，脱发、白癜风或研究者认为无临床意义的事件除外

　　9、既往治疗中出现过≥3级的免疫相关不良事件

　　10、随机分组前2周内使用皮质类固醇或其它免疫抑制剂(包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物)进行系统治疗，或预计试验期间需要使用全身免疫抑制药物(接受过急性、低剂量免疫抑制药物(例如，单剂量地塞米松治疗恶心)的患者可纳入研究);有静脉注射造影剂过敏史，需要在治疗前使用类固醇的患者应采用MRI进行基线检查和后续肿瘤评估;允许慢性阻塞性肺疾病受试者使用吸入性皮质类固醇，允许直立性低血压受试者使用盐皮质激素(如氟氢可的松)，允许肾上腺皮质功能不全的受试者使用低剂量补充皮质类固醇治疗

　　11、合并使用可能引起药代动力学药物相互作用的药物/治疗;在研究治疗首次给药前7天内饮用葡萄柚汁、葡萄柚混合饮品、石榴、杨桃、柚子、苦橙或果汁或其他加工产品(仅限剂量递增阶段)

　　12、存在活跃的中枢神经系统(central nervous system，CNS)转移，包括脑水肿、需要系统性激素治疗、脑转移病灶出现进展、软脑膜转移以及其他与CNS转移相关的临床症状等(如果治疗后疾病稳定>8周且不再使用糖皮质激素，则可入组)

　　13、心功能不全或重要的心血管病史，包括以下任何一种：

　　　　●纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)III或IV级心脏病、活动性缺血或任何其他未得到控制的心脏病，如心绞痛、需要治疗的临床症状明显的心律失常、难以控制的高血压或充血性心力衰竭。

　　　　●心率校正的QT间期基线值延长QTcF> 480 ms，或长QT间期综合征病史，(注：采用Fredericia公式校正QTc间期)。左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%或低于正常值下限(以较高者为准)

　　14、已知的人类免疫缺陷病毒感染，活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染，活动性肺结核。血清中乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B virus surface antigen，HBsAg)或乙型肝炎核心抗原抗体或丙型肝炎病毒RNA检测阳性。(有丙肝感染史但丙型肝炎病毒聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测阴性的患者和乙肝表面抗体阳性的患者可入组)

　　15、难治性/未控制的腹水或胸腔积液患者。留置导管的患者可入组。