复旦张江FDA018临床试验,注射用FDA018抗体偶联剂治疗晚期实体瘤安全性、耐受性和药代动力学的I期临床试验

　　复旦张江FDA018临床试验,注射用FDA018抗体偶联剂治疗晚期实体瘤安全性、耐受性和药代动力学的I期临床试验

　　试验目的

　　剂量递增研究主要目的

　　1、评估FDA018-ADC在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性;

　　2、探索最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLTs)。

　　剂量递增研究次要目的

　　1、评价FDA018-ADC在晚期实体瘤患者中的药代动力学(PK)特征。

　　2、初步评估FDA018-ADC在晚期实体瘤患者中的疗效。

　　3、初步评估FDA018-ADC在晚期实体瘤患者中的免疫原性。

　　扩展入组研究主要目的

　　1、进一步评价FDA018-ADC在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性和药代动力学特征。

　　2、确定Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。

　　试验设计

　　试验分类：安全性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿签署知情同意书。

　　2、年龄≥18周岁且≤75岁，性别不限。

　　3、经组织学或细胞学确诊的、无法根治的局部晚期或转移性上皮来源的恶性肿瘤患者，经标准治疗失败、或无标准治疗方案、或现阶段不适用标准治疗，包括但不限于以下瘤种：

　　　　①三阴性乳腺癌(研究中心确认为雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)和人类表皮因子生长受体2(HER2)均阴性);

　　　　②非三阴性乳腺癌;

　　　　③尿路上皮癌，包括膀胱癌;

　　　　④非小细胞肺癌;

　　　　⑤小细胞肺癌;

　　　　⑥子宫内膜癌;

　　　　⑦胃腺癌;

　　　　⑧食道癌;

　　　　⑨卵巢上皮癌;

　　　　⑩结直肠癌(注：TROP-2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP-2表达水平，但是申办者要求收集活检或存档肿瘤组织样本来测定TROP-2表达水平)。

　　4、按照RECIST1.1版的标准具有至少1个可测量病灶的肿瘤。

　　5、预期生存时间≥3个月。美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0或1分。

　　6、基线实验室检查结果满足以下标准：

　　　　●血液：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L，血小板≥100×10^9/L，血红蛋白≥90g/L(筛查前14天内未输血、未使用粒细胞集落刺激因子);

　　　　●凝血功能：不接受抗凝治疗者，凝血酶原时间国际标准化比值且部分凝血活酶时间≤1.5倍正常值上限(ULN);

　　　　●肝脏：血清总胆红素≤1.5ULN，门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5ULN。若有肝转移，AST和ALT≤5.0ULN，总胆红素≤3.0ULN。若有明确的Gilbert综合症(非结合型高胆红素血症)，总胆红素≤3.0ULN;

　　　　●肾脏：血清肌酐(Scr)≤1.5ULN，或肌酐清除率(Ccr)≥50mL/min(根据CockcroftandGault公式)。

　　7、既往抗肿瘤治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCICTCAE5.0版本≤1级(除脱发或周围神经病变可能为≤2级外)。

　　8、可提供存档肿瘤组织或有新获得的活检组织样本(FFPE(福尔马林固定石蜡包埋)组织块或至少4张未染色新鲜切片，建议从复发或转移部位采集)。

　　9、入组前7天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及末次给药后6个月内采用有效避孕措施(如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂)。对于性伴侣为育龄期女性的男性受试者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后3个月内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：①未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术;②自然停经未持续连续的24个月(即在之前连续的24个月内的任何时间出现过月经。癌症治疗后闭经不排除有生育能力)。

　　排除标准

　　1、既往曾接受过其他抗Trop-2抗体治疗或其他针对Trop2的治疗，如TRODELVYTM(代号：IMMU-132)等。

　　2、既往使用伊立替康后有过敏反应史或有≥3级胃肠道毒性，或既往对大分子蛋白制剂或与FDA018-ADC结构相似蛋白成分发生过敏。

　　3、过去5年内曾患有其他恶性肿瘤(不包括已经过根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌等恶性程度低的肿瘤)。

　　4、在首次给药前4周内使用过系统性抗肿瘤治疗，包括：化疗、靶向治疗、抗血管药物治疗、生物治疗、免疫治疗、放疗或其它研究性药物治疗等。

　　5、首次给药前1周内存在需要药物干预的活动性感染，或者筛选期至首次给药前发生原因不明发热并加测降钙素原结果升高，(经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组)。

　　6、有临床症状的中枢神经系统转移(如脑水肿需要激素干预，或脑转移进展)。既往接受过脑或脑膜转移治疗，如临床稳定(MRI)已维持至少2个月，并且已经停止全身性激素治疗(剂量>10mg/天泼尼松)或其他等疗效激素大于2周的患者可纳入。

　　7、有严重的心脑血管疾病或病史，包括但不限于：严重心脏病病史，例如：症状性充血性心力衰竭(CHF)≥2级(CTCAE5.0)病史、纽约心脏学会(NYHA)心功能≥2级的病史、透壁性心肌梗死病史、需要药物治疗的心绞痛等。各种需药物治疗的严重心律失常(房颤或阵发性室上性心动过速除外)。例如：男性QTcF>450msec或女性QTcF>470msec、完全性左束支传导阻滞、III度传导阻滞。药物控制不佳的高血压(收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg)、或临床上显著的血管疾病。

　　8、在首次给药前6个月内，有临床显著的活动性慢性阻塞性肺病或其他中度至重度慢性呼吸系统疾病的病史。

　　9、其他严重的系统性疾病，包括但不限于未得到有效控制的的糖尿病。

　　10、患有活动性慢性炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)的患者和有肠梗阻史或胃肠道穿孔史的患者。

　　11、11受试者存在愈合不良的伤口、溃烂或骨折。

　　12、在首次用药前4周内进行过大手术或严重外伤的患者。

　　13、首次用药前3个月内接受过自体或前6个月内接受过同种异体器官(角膜移植除外)或干细胞移植手术。

　　14、乙肝表面抗原(HBsAg)阳性，且HBVDNA高于>2000IU/ml或104拷贝数/ml者，乙型肝炎病毒感染者应根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗。丙肝抗体阳性，且HCVRNA高于研究中心正常值上限。

　　15、活动性结核，活动性梅毒，免疫缺陷病史，人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性，或其他免疫缺陷疾病。

　　16、在首次给药前2周内接受过高剂量全身皮质类固醇给药(但是，如果剂量稳定4周，则允许使用低剂量皮质类固醇，如每天≤10mg的强的松或等效药物)。

　　17、研究给药前1年内发生过严重动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性脑缺血发作)、深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死。

　　18、既往有明确的精神病史。

　　19、已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史。

　　20、妊娠期或哺乳期女性。

　　21、任何不稳定的或可能危及患者安全性及其对研究的依从性的状况。

　　22、研究者认为不适合参加本临床研究的其他情况。