复宏汉霖HLX208临床试验,评价BRAFV600E抑制剂HLX208片(RX208)联合曲美替尼治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ib/II期临床试验

　　复宏汉霖HLX208临床试验,评价BRAFV600E抑制剂HLX208片(RX208)联合曲美替尼治疗晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的Ib/II期临床试验

　　试验目的

　　Ib期主要目的

　　评价HLX208片联合曲美替尼治疗标准疗法无效的BRAFV600突变的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性，并探索最大耐受剂量(MTD)，确定Ⅱ期临床试验推荐剂量(RP2D)。

　　Ib期次要目的

　　1、评价HLX208片联合曲美替尼的药代动力学(PK)特征;

　　2、初步评价HLX208片联合曲美替尼的抗肿瘤疗效。

　　Ib期三级/探索性目的

　　探索HLX208片联合曲美替尼治疗晚期恶性肿瘤患者的疗效相关的生物标志物。

　　Ⅱ期主要目的

　　在多种特定肿瘤类型的受试者中初步评价HLX208片联合曲美替尼的抗肿瘤疗效。

　　Ⅱ期次要目的

　　1、进一步评价HLX208片联合曲美替尼的安全性和耐受性;

　　2、进一步评价HLX208片联合曲美替尼的PK特征。

　　Ⅱ期三级/探索性目的

　　评估潜在的预测生物标志物

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：II期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄≥18周岁，且不超过75岁，性别不限。

　　2、经组织学或细胞学确诊的不可切除或转移性恶性实体肿瘤患者。

　　3、研究中心或中心实验室检测明确存在BRAFV600突变，Ⅱ期的Arm3结直肠癌组仅需存在KRAS突变，即可入组，无需必须同时存在BRAFV600突变;Arm4非小细胞肺癌组入组需采用国家药品监督管理局批准的试剂盒检测，且明确存在BRAFV600E突变。

　　4、Ib期：既往经标准治疗失败、或不耐受标准治疗或尚无标准治疗方案、或现阶段不适合标准治疗;

　　   Ⅱ期：

　　　　　Arm1既往未接受过治疗或接受过标准治疗失败、或不耐受标准治疗或尚无标准治疗方案、或现阶段不适合标准治疗;

　　　　　Arm2、3、5既往至少经一线标准治疗失败、或不耐受标准治疗或尚无标准治疗方案;

　　　　　Arm4既往未接受过治疗或既往接受过以铂类为基础的化疗且有明确的疾病进展证据(RECST1.1)，且接受过的系统性治疗不超过3线。

　　5、既往系统性抗肿瘤治疗(如化疗、放疗、靶向药物或有抗肿瘤适应症的中药等)结束距本研究首次用药须≥2周，姑息放疗在首剂研究药物之前须≥1周，且治疗引起的AE恢复至CTCAEv5.0≤1级(除外脱发)。

　　6、既往接受过免疫治疗或试验性治疗结束距本研究首次用药须≥4周。

　　7、ECOG体力评分0-1分。

　　8、预计生存时间3个月以上。

　　9、受试者同意提供既往的基因报告，或足够的既往储存的肿瘤组织标本或同意进行活检采集肿瘤组织和血样以进行BRAFV600(Arm1、2、3、5必须)，BRAFV600E(Arm4非小细胞肺癌组必须)，KRAS(Arm3结直肠癌组必须)，CRAF、PTEN、RAS、MEK(可选)基因检测，EGFR表达水平[仅Arm3需要尽量检测EGFR表达水平(可选)，其余Arm无需检测]。

　　10、对于实体瘤，根据RECIST1.1，经研究中心评估至少有一个可测量的肿瘤病灶(脑转移病灶不作为唯一可测量病灶);对于Arm2脑原发肿瘤，按RANO标准经研究中心评估至少有一个可评价的病灶。

　　11、研究用药首次用药前7天内实验室检查证实有充分的器官功能：

　　　　血液系统(14天内未接受过输血或集落刺激因子(G-CSF)治疗)：

　　　　　　●嗜中性粒细胞(ANC)1.5×109/L~9.5×109/L;血小板(PLT)≥100×109/L;

　　　　　　●血红蛋白(Hb)≥90g/L;

　　　　肝功能：

　　　　　　●总胆红素(TBIL)≤1.5×正常值上限(ULN);

　　　　　　●谷氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN，肝转移或肝癌患者≤5×ULN，

　　　　　　●天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤2.5×ULN，肝转移或肝癌患者≤5×ULN;

　　　　肾功能：

　　　　　　●肌酐(Cr)≤1.5×ULN，如>1.5×ULN,肌酐清除率需≥50ml/分钟(根据Cockcroft-Gault公式计算);

　　　　凝血功能：

　　　　　　●活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;

　　　　　　●凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN;

　　　　　　●国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN。

　　12、能够吞服并保留口服药物且不得存在任何可改变吸收的具有临床意义的胃肠道异常。

　　13、有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和至HLX208片末次给药至少90天内，曲美替尼末次给药后至少120天内(以晚发生者为准)使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的妊娠试验必须为阴性。

　　14、受试者须在试验前对本研究知情同意，自愿入组并签署书面的知情同意书，愿意遵守方案规定的所有研究程序和规则。

　　排除标准

　　1、既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗。

　　2、研究药物首次用药前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。

　　3、通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水。

　　4、既往或目前有视网膜中央静脉阻塞(RVO)、视网膜色素上皮脱离(RPED)等视网膜疾病的证据或风险：或眼科检查评估有可见的引起RVO或RPED等视网膜病变的危险因素(如新的视神经盘凹陷或新的视野缺陷)且眼压>21mmHg。

　　5、有症状的脑转移(除非患者接受治疗>6个月，首次用药前4周内影像结果无进展证据，且肿瘤相关的临床症状是稳定的)或脑膜转移。

　　6、目前或曾患有间质性肺病者。

　　7、活动性临床严重感染。

　　8、两年内有其他恶性肿瘤病史，已治愈的宫颈原位癌或皮肤基底细胞癌除外。

　　9、在研究期间可能会接受其他抗肿瘤治疗，如化疗、靶向治疗或放疗(姑息性放疗除外)。

　　10、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)(+)或乙肝核心抗体(HBcAb)(+)，同时乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)≥2500拷贝/mL或500IU/mL，允许除干扰素以外的预防性抗病毒治疗。

　　11、HCV-RNA阳性(HCV抗体阳性者，需检测HCV-RNA，若HCV-RNA也阳性不可入组);存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除(HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性)。

　　12、HIV抗体检测阳性。

　　13、筛选前3个月内有咯血史，即至少有一次咳出超过1/2茶匙(2.5ml)的鲜血。

　　14、有严重的心脑血管疾病史：

　　　　●研究药物首次用药前6个月内发生过脑血管意外(除外腔隙性脑梗塞、轻微脑缺血或短暂性脑缺血发作等)、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常(包括QTc间期男性≥450ms、女性≥470ms)(QTc间期以Fridericia公式计算);

　　　　●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级>II级或左室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　●未控制的高血压(积极治疗后，收缩压>150mmHg和或舒张压>100mmHg)。

　　15、已知有酒精或药物依赖。

　　16、精神障碍者或依从性差者。

　　17、妊娠期或哺乳期女性。

　　18、首次给药前30天内使用过活疫苗。

　　19、研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。

　　20、Ⅱ期Arm4非小细胞肺癌存在EGFR突变或ALK重排(除非在既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的)。