赛特明强ST-1703临床试验,评价ST-1703片治疗HER2阳性晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的I/IIa期临床试验

　　赛特明强ST-1703临床试验,评价ST-1703片治疗HER2阳性晚期实体瘤安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的I/IIa期临床试验

　　试验目的

　　Ⅰ期剂量递增阶段主要目的

　　评价ST-1703片治疗经标准治疗失败的HER2阳性晚期恶性实体瘤患者的安全性和耐受性，并探索ST-1703片的最大耐受剂量(MTD)。

　　Ⅰ期剂量递增阶段次要目的

　　1)评价ST-1703片的药代动力学(PK)特征;

　　2)初步评价ST-1703片的抗肿瘤疗效。

　　Ⅱa期主要目的

　　评价ST-1703片在HER2阳性的晚期乳腺癌(包括乳腺癌脑转移)和其他HER2阳性晚期恶性实体瘤(如胃癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、唾液腺癌、膀胱癌和脑胶质细胞癌等)患者中的疗效。

　　Ⅱa期次要目的

　　1)进一步评价ST-1703片的药代动力学(PK)特征;

　　2)进一步评价ST-1703片的安全性和耐受性。

　　试验设计

　　试验分类：其他其他说明:安全性、有效性和药代动力学

　　试验分期：其它其他说明:I期/IIa期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至80岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、年龄18-80周岁(含边界值)，性别不限。

　　2、在相应的试验阶段满足以下条件：

　　　　Ⅰ期-剂量递增阶段：组织学或细胞学确认的HER2阳性的晚期恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗。

　　　　HER2阳性的具体要求为：

　　　　　　a.对于乳腺癌和胃癌要求IHC检测为3+或IHC检测为2+且ISH检测为阳性;

　　　　　　b.对于其他瘤种要求IHC检测为2+或3+，或者ISH检测为阳性。

　　　　　　Ⅱa期：组织学或细胞学确认的HER2阳性的晚期乳腺癌患者，包括乳腺癌脑转移(包括脑实质转移和脑膜转移)的患者或其他HER2阳性晚期恶性实体瘤(如胃癌、结直肠癌、胆道癌、肺癌、食管癌、卵巢癌、唾液腺癌、膀胱癌和脑胶质细胞癌等)患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗。HER2阳性的具体要求为：IHC检测为3+或IHC检测为2+且ISH检测为阳性。

　　3、需提供既往检测报告证实HER2阳性。若患者不能够提供既往检测报告证实HER2阳性，则需提供肿瘤组织样本进行HER2表达分析。样本要求为经福尔马林固定-石蜡包埋(FFPE)处理的质量合格的肿瘤标本(未染色切片，至少6片)。如果患者不能够提供既往检测报告证实HER2阳性，同时也不能提供既往存档的合格肿瘤组织标本，则应进行新鲜肿瘤病灶活检。

　　4、Ⅰ期-剂量递增阶段：根据RECIST1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　   Ⅱa期：根据RECIST1.1版，至少有一个可测量的肿瘤病灶(对于乳腺癌脑转移队列的患者，至少有一个可测量的脑转移病灶)(位于既往放疗区域或经其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在)。

　　5、ECOG体力评分0-1分。

　　6、预计生存时间3个月以上。

　　7、有充分的器官功能：

　　　　血液系统(14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：

　　　　　　●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　　　●血小板(PLT)≥75×109/L;

　　　　　　●血红蛋白(Hb)≥85g/L;

　　　　肝功能：

　　　　　　●总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤3×ULN;

　　　　　　●肝转移或肝癌患者：≤5×ULN天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN;

　　　　　　●肝转移或肝癌患者：≤5×ULN肾功能肌酐清除率(Ccr)>50ml/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);

　　　　凝血功能：

　　　　　　●活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN;

　　　　　　●国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN;

　　　　超声心动图：

　　　　　　●左心室射血分数(LVEF)≥50%;

　　　　心电图：

　　　　　　●Fridericia法校正的QT间期(QTcF)男性<450ms;女性<470ms。

　　8、有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在首次使用研究药物前7天内的血或尿妊娠试验必须为阴性。

　　9、受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书。

　　排除标准

　　1、在首次使用研究药物前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：

　　　　●亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内;

　　　　●口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内(以时间长的为准);

　　　　●有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前2周内。

　　2、在首次使用研究药物前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

　　3、在首次使用研究药物前4周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术

　　4、在首次使用研究药物前7天内使用过CYP3A4强效抑制剂或者CYP3A4强效诱导剂(详见附录8)。

　　5、在首次使用研究药物前3天内使用过质子泵抑制剂或需要长期使用质子泵抑制剂。

　　6、既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者。

　　7、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到CTCAE5.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等)。

　　8、Ⅰ期-剂量递增阶段：具有临床症状的脑转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组者;

　　　　Ⅱa期：具有以下情况的脑转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组者;

　　　　　　A：需要7天以上降颅压治疗;或

　　　　　　B：颅内肿瘤需要即刻接受局部治疗;或

　　　　　　C：需要接受抗癫痫治疗(如果是预防癫痫发作，则允许纳入)。

　　9、有活动性感染，且目前需要系统性抗感染治疗者。

　　10、有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性。

　　11、活动性乙型肝炎(HBsAg阳性且HBV-DNA>500IU/ml);丙型肝炎病毒感染(HCV-RNA>研究中心检测下限)。

　　12、目前患有间质性肺肺炎。

　　13、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　●有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;

　　　　●首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件;

　　　　●美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病;

　　　　●临床无法控制的高血压;

　　　　●任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合症、长QT综合症家族史或使用任何已知可延长QT间期的伴随药物(详见附录9)。

　　14、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况(如慢性腹泻、肠梗阻、胃全切等)。

　　15、临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。

　　16、已知有酒精或药物依赖。

　　17、精神障碍者或依从性差者。

　　18、妊娠期或哺乳期女性。

　　19、研究者认为受试者存在其它严重的系统性疾病史，或存在其他原因而不适合参加本临床研究。