益方生物D-1553临床试验,评估D-1553(格舒瑞昔)片联合IN10018治疗KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b/2期临床试验

　　益方生物D-1553临床试验,评估D-1553(格舒瑞昔)片联合IN10018治疗KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤安全性、耐受性、药代动力学和有效性的1b/2期临床试验

　　试验目的

　　1b期目的

　　在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤受试者中评估D-1553与IN10018联合使用的安全性和耐受性、PK、抗肿瘤活性，确定D-1553与IN10018联合使用的RP2D。

　　2期目的

　　在KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性实体瘤受试者中评估D-1553与IN10018联合使用的抗肿瘤作用、安全性和耐受性、PK。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它 其他说明:Ib/II期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、受试者经充分知情同意后自愿参加本研究并签署书面知情同意书，且同意遵守研究方案规定的程序。

　　2、在签署知情同意书时年龄≥18岁的男性或女性。

　　3、经病理学确诊的局部晚期或转移性实体瘤受试者。

　　4、受试者在肿瘤组织、血液、胸腔积液或其他含有癌细胞或DNA的样本中证实KRAS G12C突变阳性。

　　5、基于RECIST 1.1版标准，存在至少1个可测量病灶。

　　6、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分0或1分。

　　7、主要器官功能基本正常或无明显异常。

　　8、有生育能力的女性受试者必须同意从签署ICF时起至最后一次研究药物给药后6个月内禁欲或采取有效的避孕方法。

　　9、男性受试者必须同意禁欲、进行绝育手术、或同意从签署ICF至最后一次研究药物给药后6个月内使用有效的避孕方法。

　　排除标准

　　1、既往曾接受过针对KRASG12C抑制剂的治疗。在入组前14天接受过任何抗癌药物治疗或其他试验性药物治疗和放疗。

　　2、不稳定或有症状或进展性中枢神经系统(CNS)转移的受试者。

　　3、心血管系统符合任一情况：

　　　　●纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级II级及以上的充血性心力衰竭;

　　　　●需要药物治疗的严重心律失常;

　　　　●首次给药前6个月内发生过急性心肌梗死、严重或不稳定型心绞痛、冠脉或外周动脉搭桥术;

　　　　●左心室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　●受试者静息时的经Fridericia公式(QTcF)校正的QT间期延长，连续三次心电图(ECG)测量的平均QTc间期大于470 ms，或存在尖端扭转型室性心动过速的危险因素，如经研究者判断有临床意义的低钾血症、长QT综合征家族史或家族性心律失常史(如预激综合征);

　　　　●未能有效控制的高血压(定义为经规范化降压药治疗后收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg)。

　　4、入组前12个月内患有中风或其他严重脑血管疾病的受试者。

　　5、间质性肺疾病或任何活动性全身感染的受试者，包括但不限于严重的急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染。

　　6、患有在过去2年内需要系统治疗(包括使用疾病控制药物、皮质类固醇或免疫抑制药物)的活动性自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺疾病、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病等);桥本甲状腺炎、白癜风和银屑病等不需要全身治疗的自身免疫性疾病除外;替代治疗(如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗)可以使用。

　　7、研究者认为，受试者有任何滥用药物的历史或证据，或存在可能会干扰研究的参与或研究结果的评估的医学、心理或社会状况。

　　8、患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的胃肠道(GI)疾病。

　　9、受试者尚未从之前的抗癌治疗的毒性(脱发、色素沉着除外)中恢复，定义为尚未恢复到NCI CTCAE v5.0≤1级(对于周围神经疾病，≤2级)。

　　10、受试者在首次研究给药前4周内进行过大手术或尚未从之前的手术治疗中完全恢复。

　　11、受试者当前正在接受或计划接受：

　　　　a.已知是窄治疗窗的CYP3A4底物的药物;

　　　　b.已知是CYP3A4的强诱导剂或强抑制剂的药物;

　　　　c.已知是P-糖蛋白强抑制剂的药物;

　　　　d.可能导致QTc间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药物(如抗心律失常药)。

　　12、妊娠或哺乳期妇女。

　　13、乙肝表面抗原(HBsAg)阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)检测≥2500拷贝/mL或500 IU/mL，或丙型肝炎病毒(HCV)抗体阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)检测大于检测下限，或人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性。

　　14、入组前5年内患有其他恶性肿瘤，已治愈的皮肤基底细胞癌、原位癌(例如乳腺原位癌、皮肤原位鳞状细胞癌、宫颈原位癌)除外。