贝达药业MCLA-129临床试验,评价抗EGFR/c-Met双特异性抗体MCLA-129注射液治疗晚期实体瘤安全性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的I/II期临床试验

　　贝达药业MCLA-129临床试验,评价抗EGFR/c-Met双特异性抗体MCLA-129注射液治疗晚期实体瘤安全性、药代动力学特征和抗肿瘤活性的I/II期临床试验

　　试验目的

　　1、评价MCLA-129在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD);

　　2、确定推荐II期剂量(RP2D);

　　3、评价MCLA-129在晚期实体瘤患者中的药代动力学(PK)特征;

　　4、评价MCLA-129在晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中RP2D下的疗效和安全性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它其他说明:I/II期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、受试者年龄≥18岁，男女不限。

　　2、受试者必须具有组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的晚期非小细胞肺癌或其他实体瘤(包括但不限于头颈癌、结直肠癌等)，经标准治疗后疾病进展，或对标准治疗不耐受，或拒绝标准治疗。

　　3、对于第1部分：受试者必须经检测诊断为EGFR阳性和/或MET阳性：

　　　　●对于晚期NSCLC患者，EGFR阳性定义为：EGFR突变或EGFR扩增;

　　　　●MET阳性定义为：MET扩增或MET14外显子跳跃突变;

　　　　●对于NSCLC外的其他晚期实体瘤患者：

　　　　●EGFR阳性定义为：EGFR高表达或EGFR扩增;

　　　　●MET阳性定义为：c-Met高表达或MET扩增。

　　4、对于第2部分，患者需经中心化生物标志物检测，并符合以下各队列的入选条件：

　　　　●队列A：既往使用第三代EGFR-TKI治疗耐药的晚期NSCLC患者，需由EGFR变异【包括EGFR继发耐药突变(如C797S)或EGFR扩增】介导的耐药(具体参考附录1)。受试者还必须为既往接受含铂化疗后疾病进展，或对化疗不耐受，或拒绝含铂化疗的患者;

　　　　●队列B：诊断为EGFR20号外显子插入突变(Exon20ins)的晚期NSCLC患者，受试者还必须为既往接受含铂化疗后疾病进展，或对化疗不耐受，或拒绝含铂化疗的患者;

　　　　●队列C：具有MET扩增的晚期NSCLC患者，对于既往使用过第三代EGFR-TKI治疗耐药并同时携带MET扩增和EGFR变异介导的耐药的受试者将归入队列A;

　　　　●队列D：具有MET14外显子跳跃突变(Exon14skipping)的晚期NSCLC患者;

　　　　●队列E：携带EGFR阳性或MET阳性的其他晚期实体瘤患者(非小细胞肺癌除外)，EGFR阳性和MET阳性定义同第一部分。

　　5、对于第一部分剂量递增阶段的受试者必须有可评估病灶;其他受试者必须有符合RECISTv1.1定义的可测量病灶。注：选择的靶病灶必须符合以下两个标准之一：1)既往未接受局部治疗或2)按照RECISTv1.1确定的既往局部治疗区域内出现后续进展。

　　6、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0-1分。

　　7、预计生存期≥3个月。

　　8、具有一定的器官系统功能(检测前14天内未进行输血或使用成分血或G-CSF支持)，定义如下：

　　　　·中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×109/L;

　　　　·血小板计数(PLT)≥75×109/L;

　　　　·血红蛋白(HB)≥10g/dL;

　　　　·总胆红素≤1.5倍正常上限;

　　　　·丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)≤3×ULN;

　　　　·肌酐≤1.5×ULN，若肌酐>1.5×ULN，以Cockcroft-Gault公式法计算得肌酐清除率≥50mL/min，或测得24小时尿肌酐清除率≥50mL/min，则患者仍然可以入选。

　　9、愿意且能够遵从试验和随访程序安排。

　　10、能够理解试验性质并自愿签署书面知情同意书。

　　11、对于第二部分受试者必须同意采集或提供研究药物治疗前肿瘤组织样本，队列A的受试者必须有第三代EGFR-TKI治疗进展后采集的肿瘤组织样本。

　　排除标准

　　1、MCLA-129首次给药前14天内或药物5个半衰期内(取两个之中较长者)接受了某种试验药物或抗肿瘤药物治疗(对于半衰期较长的药物，要求距离末次给药的时间最多为4周;有迟发毒性的化疗如亚硝基脲或丝裂霉素C则为之前6周)。

　　2、MCLA-129首次给药之前4周内进行了大型手术、放射治疗(允许在首次给药前2周及以上接受局部的姑息放疗)。

　　3、对于结直肠癌患者：经检测诊断携带RAS或BRAF基因突变的。

　　4、仅对于非小细胞肺癌受试者，既往接受过超过2线的细胞毒性化疗治疗局部晚期或转移性疾病(不包括维持治疗)。

　　5、对于队列B：既往接受过已知对Exon20ins有效的EGFR-TKI治疗(如波齐替尼或TAK-788)。

　　6、既往接受过EGFR/c-Met双特异性抗体药物(如JNJ-61186372或EMB-01)治疗。

　　7、MCLA-129首次给药前，既往治疗相关的毒性反应未缓解至1级或以下(CTCAE5.0标准)，脱发除外。

　　8、过去3年内曾患有其他恶性肿瘤，已明显被治愈的或局部可治愈癌症除外，例如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌。

　　9、原发性中枢神经系统恶性肿瘤患者，或脑膜转移肿瘤患者，伴有症状性脑转移患者或新发现未经治疗的脑转移患者。注：接受过脑转移治疗，神经学稳定，入组前2周内不需要增加类固醇的剂量以控制脑转移症状，且无脑出血风险的脑转移患者可以入组。

　　10、具有临床显著意义的心血管疾病，包括但不限于：

　　　　1)研究药物首次给药前1个月内诊断有深静脉血栓形成或肺栓塞。临床上无意义的血栓形成如非梗阻性导管相关凝块不是排除标准;

　　　　2)研究药物首次给药前6个月内的以下任何病史：心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、冠脉或外周动脉搭桥术或任何急性冠脉综合征;

　　　　3)在静息状态下，筛选期心电图校正的QT间期(QTcF)结果异常者，每次间隔5分钟以上复测2次，3次心电图检查的平均QTcF：男性≥450msec，女性≥470msec。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、III度传导阻滞、II度传导阻滞、PR间期>250msec;

　　　　4)研究者判定为控制不佳的高血压(收缩压>180mmHg或舒张压>100mmHg);

　　　　5)纽约心脏协会(NYHA)III-IV级充血性心力衰竭(参见附录4)或在研究药物首次给药前6个月内因充血性心力衰竭住院;

　　　　6)心包炎/临床显著心包积液;

　　　　7)心肌病;

　　　　8)其他研究者认为具有临床显著意义的心血管疾病。

　　11、活动性乙肝(乙肝表面抗原HBsAg或核心抗体HBcAb阳性且血清HBVDNA≥2000IU/mL[相当于10^4拷贝/mL])、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病病毒抗体、梅毒螺旋体抗体阳性(有HCV病史并完成抗病毒治疗，且实验室检查结果显示HCV-RNA低于定量下限的受试者可入选研究)。

　　12、间质性肺疾病患者，包括药物诱导的间质性肺疾病或需要在过去1年内长期使用类固醇或其他免疫抑制剂治疗的放射性肺炎。

　　13、目前存在严重的疾病或医疗状况，包括但不限于未控制的活动性感染、具有显著临床意义的肺部、代谢或精神类疾病。

　　14、开始治疗前7天血清妊娠试验阳性的育龄期女性、妊娠或哺乳期女性，以及整个治疗期间及治疗结束后3个月内不愿意采取有效避孕措施或计划生育的男性及女性受试者。

　　15、已知有过敏反应、超敏反应或会对MCLA-129或其任何辅料(参见研究者手册)产生过敏反应的患者。

　　16、经研究者判断，依从性不佳、不能或不愿遵从试验方案中列出的研究和/或随访程序的患者或不适合参加本试验的患者。