百济神州BGB-A445临床试验,评价抗OX40激动型单克隆抗体BGB-A445注射液与抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗联合用药治疗晚期或转移性尿路上皮癌、肾细胞癌或黑色素瘤的Ib/II期临床试验

　　百济神州BGB-A445临床试验,评价抗OX40激动型单克隆抗体BGB-A445注射液与抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗联合用药治疗晚期或转移性尿路上皮癌、肾细胞癌或黑色素瘤的Ib/II期临床试验

　　试验目的

　　1、评估BGB-A445单药治疗或与替雷利珠单抗联合用药治疗晚期或转移性尿路上皮癌、肾细胞癌或黑色素瘤患者的总缓解率;

　　2、评估BGB-A445单药治疗或与替雷利珠单抗联合用药的抗肿瘤活性、安全性和耐受性。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：其它其他说明:1b/2期

　　设计类型：平行分组

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、签署知情同意书(ICF)并能够遵守研究要求

　　2、既往接受过至少1线但不超过3线晚期和/或转移性疾病全身治疗，或在完成具有治愈目的的局部疾病治疗后6个月内出现疾病进展的经组织学或细胞学确认的以下队列中描述的患者。患者既往不得接受过靶向OX40或任何其他T细胞激动剂的治疗。如果末次给药时间在研究药物首次给药前>6个月，则允许接受含CPI的新辅助和/或辅助治疗;然而，联合治疗队列不允许既往治疗转移性或局部晚期疾病的含CPI的治疗方案，除非由于不可接受的毒性而终止治疗。

　　　　1)UC(队列A和队列B)：

　　　　　　a.经组织学或细胞学确认的局部晚期(不可切除III期)或转移性(IV期)UC患者。

　　　　　　b.鳞状分化(移行细胞)或以移行细胞为主要细胞类型的混合细胞类型的患者符合条件。

　　　　2)RCC(队列C和队列D)：

　　　　　　a.经组织学或细胞学确认的局部晚期(不可切除III期)或转移性(IV期)RCC患者。

　　　　　　b.非透明细胞型RCC的患者不能入组。

　　　　3)黑色素瘤(队列E和队列F)：

　　　　　　a.经组织学或细胞学确认的局部晚期(不可切除，II期或III期)或转移性(IV期)黑色素瘤患者。

　　　　　　b.诊断为葡萄膜或眼部黑色素瘤的患者不符合条件。

　　3、至少具有1个根据RECIST1.1版定义的可测量病灶。选定的靶病灶既往未接受过局部治疗或选定的在既往局部治疗范围内的靶病灶随后出现RECIST1.1版定义的进展。

　　4、患者必须能够提供最近一线治疗后存档的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织样本(约15张[至少10张]未染色的新鲜FFPE切片)。如果无法获得此类存档组织，则必须进行新鲜肿瘤活检。如果医学上合适且临床上可行，则首选新鲜肿瘤活检。对于研究者评估活检在医学上不适合或临床上不可行的患者，如果医学监察员同意，仍有资格参与研究。

　　5、ECOG PS评分≤1(UC患者的ECOG PS评分可以≤2)，预期寿命≥3个月

　　6、器官功能良好，表现为研究药物首次给药前具有以下实验室值：

　　　　a.患者在采样前14天内一定不能因如下情况需要输血或生长因子支持：-绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L-血小板计数≥75×109/L-血红蛋白≥90g/L

　　　　b.根据附录9的规定，黑色素瘤患者的估计肾小球滤过率(GFR)或肌酐清除率≥60mL/min，RCC或UC患者估计肾小球滤过率(GFR)或肌酐清除率≥30mL/min

　　　　c.血清总胆红素≤1.5×ULN(Gilbert综合征患者总胆红素必须<3×ULN)

　　　　d.天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN;肝转移患者为≤5×ULN

　　7、有生育能力的女性须同意在研究期间及在研究药物末次给药后至少120天采取高效避孕措施，并在研究药物首次给药前7天内尿液或血清妊娠试验结果呈阴性

　　8、未绝育男性须同意在研究期间及研究药物末次给药后≥120天持续采取高效避孕措施(附录7)。

　　　　a.精液样本中不存在活性精子的男性将被定义为绝育男性，这是男性绝育的确切证据。

　　　　b.本研究中，已知“精子计数低”(符合“生育力低下”定义)的男性不视为不育。

　　排除标准

　　1、有活动性软脑膜疾病或未得到控制的脑转移。不明确或确认脑转移的患者如果没有症状并且经放射学检查确定处于稳定状态，及在研究药物首次给药前至少4周无需皮质类固醇治疗，则可入组。

　　2、有活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病史或与既往免疫治疗相关的危及生命的毒性史，以下情况除外(见附录6)：

　　　　a.控制良好的1型糖尿病

　　　　b.甲状腺功能减退症(如果仅用激素替代疗法可以控制)

　　　　c.控制良好的乳糜泻

　　　　d.无需全身治疗的皮肤病(例如白癜风，银屑病，脱发)

　　　　e.在没有外部触发因素的情况下不会再次发生的任何其他疾病(入组前需与医学监查员协商)

　　3、在研究药物首次给药前≤2年有任何活动性恶性肿瘤，除外本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症(例如已经切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或乳腺癌)

　　4、患有需要在研究药物首次给药之前≤14天使用皮质类固醇系统治疗(剂量>10mg/d的泼尼松或同类药物等效剂量)或其他免疫抑制剂治疗的任何疾病，以下情况除外：

　　　　a.肾上腺素替代性类固醇(泼尼松≤10mg/d或同类药物等效剂量)

　　　　b.全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇

　　　　c.短期(≤7天)使用皮质类固醇预防(例如，对造影剂过敏)或治疗非自身免疫病症(例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应)

　　5、在研究药物首次给药之前≤14天，存在控制不良的糖尿病、尽管进行了标准的治疗管理但仍存在>1级的钾、钠或校正钙实验室检查结果异常或≥3级低白蛋白血症。

　　6、有间质性肺疾病、非感染性肺炎或控制不良的肺病史，包括肺纤维化、急性肺病等。

　　7、在研究药物首次给药前≤14天患有需要接受全身抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗(口服或静脉)的感染(包括肺结核感染等)。接受预防性抗生素(例如预防尿路感染、慢性阻塞性肺疾病或预防拔牙)的患者有资格参与研究。注：允许慢性乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染患者接受抗病毒治疗。

　　8、筛选时存在未经治疗的慢性乙型肝炎或慢性HBV携带者(HBVDNA>500IU/mL或>2500拷贝/mL)。注：非活动性乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者，经治疗且稳定的乙型肝炎患者(HBVDNA<500IU/mL或<2500拷贝/mL)可以入组。对于可检测到HBsAg或HBVDNA的患者，应按照治疗指南进行管理

　　9、活动性丙型肝炎患者。注：筛选时HCV抗体检测阴性，或筛选时HCV抗体检测阳性但随后HCVRNA检测阴性的患者可以入组。

　　10、已知有HIV感染史

　　11、研究药物首次给药前≤28天接受过任何大型外科手术。如果在>28天接受过，患者必须已从研究药物首次给药前的干预治疗的毒性和/或并发症中充分恢复。

　　12、既往有免疫缺陷、曾进行异基因干细胞移植或器官移植。

　　13、有以下任何心血管风险因素：

　　　　a.在研究药物首次给药之前≤28天出现心源性胸痛，定义为限制日常生活活动的中度疼痛

　　　　b.研究药物首次给药之前≤28天发生过肺栓塞

　　　　c.研究药物首次给药之前≤6个月发生过急性心肌梗死

　　　　d.研究药物首次给药之前≤6个月曾发生达到纽约心脏协会分级标准III或IV级(附录8)的心力衰竭

　　　　e.研究药物首次给药之前≤6个月发生过≥2级的室性心律失常

　　　　f.研究药物首次给药之前≤6个月发生过脑血管意外

　　　　g.控制不良的高血压：研究药物首次给药前≤28天，重复测量收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg，且标准抗高血压药物无法控制。

　　　　h.研究药物首次给药之前≤28天有任何晕厥或癫痫发作。

　　14、对其他单克隆抗体有重度超敏反应史。

　　15、研究药物首次给药前14天内接受任何用于控制癌症的草药。

　　16、既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或稳定(不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或特定实验室检查结果异常等除外)。

　　17、研究首次给药前≤4周接种活疫苗。注：季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，允许使用。鼻内用疫苗是活疫苗，不允许使用。

　　18、存在不利于研究药物给药或影响药物毒性或AE的解释，或导致研究执行的依从性不足或降低的基础疾病(包括实验室检查结果异常)、酒精或药物滥用或依赖。

　　19、同时参加另一项治疗性临床研究。

　　20、妊娠或哺乳期女性。

　　21、在研究药物首次给药前≤14天或5个半衰期(以较短者为准)接受过化疗、免疫治疗(如白介素、干扰素、胸腺肽)或研究治疗。此外，在研究药物首次给药前14天内接受过姑息性放疗或其他局部治疗。