普米斯生物PM1032临床试验,评价PM1032注射液在晚期实体肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验及在晚期实体肿瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

　　普米斯生物PM1032临床试验,评价PM1032注射液在晚期实体肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验及在晚期实体肿瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

　　试验目的

　　I期：评价PM1032在晚期实体肿瘤受试者治疗中的耐受性和安全性。

　　IIa期：初步评估PM1032在特定晚期实体肿瘤受试者治疗中的疗效。

　　试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　受试者信息

　　年龄：18岁(最小年龄)至75岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　出入排标准

　　入选标准

　　1、自愿参加临床试验;完全了解本试验并自愿签署知情同意书;愿意遵循并有能力完成所有试验程序;

　　2、男性或女性，年龄18至75岁(含边界值);

　　3、经组织学或细胞学证实、局部晚期不可手术切除或转移的恶性肿瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案：胃/胃食管结合部腺癌、食管癌、胰腺癌、其他瘤种(胆道恶性肿瘤、结直肠癌、黏液性卵巢癌等)，肿瘤组织样本经中心实验室检测CLDN18.2表达阳性(IHC：肿瘤细胞膜任意强度染色，阳性细胞比例≥1%)

　　4、有充足的器官功能定义如下：

　　　　4.1)血液系统(在开始研究治疗前14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他医学支持的情况下

　　　　　　4.1.1)中性粒细胞计数ANC))≥1.5×109/L

　　　　　　4.1.2)血小板计数PLT))≥100×109/L

　　　　　　4.1.3)血红蛋白Hb))≥90g/L

　　　　4.2)肝功能

　　　　　　4.2.1)总胆红素(TBIL)≤1.5×正常上限(ULN);Gilbert病受试者应≤3×ULN;

　　　　　　4.2.2)谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)水平≤2.5×ULN;肝癌或肝转移受试者≤3.0×ULN(仅适用于I期)或≤5.0×ULN(仅适用于IIa期);

　　　　4.3)肾功能：

　　　　　　4.3.1)血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min(Cockcroft-Gault公式：([140-年龄]×体重[kg]×[0.85，仅对于女性])/(72×肌酐(mg/dL)))(肌酐单位换算：1mg/dL=88.4μmol/L);

　　　　　　4.3.2)尿蛋白定性≤1+;如尿蛋白定性≥2+，则需进行24h尿蛋白定量检查，如24h尿蛋白定量<1g，则可以接受;

　　　　4.4)凝血功能：国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)应≤1.5×ULN;肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN;

　　5、体力状况美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0-1;

　　6、预期生存期≥12周;

　　7、I期剂量递增研究：根据RECIST1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶;I期初步剂量扩展、固定剂量研究、IIa期剂量扩展研究：根据RECIST1.1，至少有一个可测量的肿瘤病灶(位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在;不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶);

　　8、受试者应提供研究治疗前24个月内的归档肿瘤组织标本，用于CLDN18.2分析，具体要求如下：

　　　　●受试者必须提供肿瘤组织标本，如无法获得归档标本，须在研究治疗前28天内活检采集标本(不接受骨活检标本);

　　　　●如受试者因特殊原因无法提供符合上述时限要求的标本，经申办方医学监查员同意后，受试者也可参与筛选;

　　　　●受试者须在筛选期获得CLDN18.2表达结果，阳性方可入组。

　　9、有生育能力的女性受试者必须在首次开始研究治疗前7天内的血清妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施(如宫内节育器、避孕套);

　　10、男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子;

　　排除标准

　　1、严重过敏性疾病史、严重药物(含未上市的试验药物)过敏史或已知对本试验用药任何成分过敏;

　　2、既往接受过4-1BB单/双抗等免疫共刺激分子激动剂治疗;

　　3、既往接受过靶向CLDN18.2单/双抗或细胞治疗;

　　4、有肝炎(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎)或肝硬化病史;

　　5、活动性乙型肝炎(HBsAg或者HBcAb阳性，且HBV-DNA>500IU/mL或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/ml时]);活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性且HCV-RNA高于研究中心检测下限)，允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的患者;

　　6、存在以下胃肠道症状：

　　　　6.1)开始研究治疗前4周内存在不可控制的呕吐;

　　　　6.2)开始研究治疗前3个月内存在需治疗的活动性消化性溃疡;

　　　　6.3)开始研究治疗前4周内存在活动性结肠炎，包括感染性、放射性、缺血性肠炎;

　　　　6.4)经研究者判断受试者存在胃出血或胃穿孔风险;

　　7、具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组;

　　8、目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，局部放疗引起的除外;

　　9、目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液;

　　10、目前存在需要静脉抗感染治疗的活动性感染者;

　　11、患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等)，除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者;

　　12、既往接受免疫治疗者，发生过≥3级的免疫治疗相关不良事件(irAE)或≥2级免疫相关性心肌炎;

　　13、既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAEV5.0等级评价≤1级(研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等);

　　14、在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：

　　　　14.1)开始研究治疗前28天之内接受过重要脏器外科手术(不包括穿刺活检)，或需要在试验期间接受择期手术;

　　　　14.2)开始研究治疗前28天内接种过减毒活疫苗;

　　　　14.3)首次给药前4周内接受过化疗、免疫检查点激动剂治疗、免疫检查点抑制剂治疗(如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等)、根治性/广泛性放疗、生物治疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物治疗，以下几项也需除外：6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗;2周内口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物或扔在药物的5个半衰期内(以时间长的为准);2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗;7天内接受过重要器官(如脑、肝、肺)姑息性放疗;

　　　　14.4)开始研究治疗前14天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗;以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(如预防造影剂过敏);

　　　　14.5)开始研究治疗前14天内使用过静脉广谱抗生素≥7天(仅适用于I期初步剂量扩展、IIa期剂量扩展、固定剂量研究);

　　15、开始研究治疗前3个月内存在活动性出血;

　　16、开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外(如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌)(适用于IIa期);

　　17、既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者;

　　18、需长期使用非甾体类抗炎药(NSAIDs);

　　19、有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　19.1)存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞;

　　　　19.2)经Fridericia法校正的QT间期(QTcF)均值，男性>450ms，或女性>470ms;

　　　　19.3)开始研究给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件;

　　　　19.4)美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II级，或左室射血分数(LVEF)<50%;

　　　　19.5)临床无法控制的高血压(经治疗后收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg);

　　　　19.6)存在任何可能增加QTc延长或心律失常风险的因素，如心衰或正在使用任何已知可延长QT间期的伴随药物;

　　20、已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史;

　　21、精神障碍者或依从性差者;

　　22、有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性;

　　23、活动性梅毒感染;

　　24、经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验用药治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的;

　　25、妊娠期或哺乳期女性;

　　26、其他研究者认为不适合参加本研究的情况。